Phần tiếp tục tập trung vào nội trú phẫu thuật của năm bác sĩ thực tập trẻ tuổi khi họ cố gắng cân bằng với những thách thức trong sự nghiệp cạnh tranh của mình, với những khó khăn quyết định cuộc sống cá nhân của họ. Nó lấy bối cảnh tại Bệnh viện Seattle Grace hư cấu, nằm ở thành phố Seattle, Washington. Trong khi phần đầu tiên chủ yếu tập trung vào tác động bất ngờ của lĩnh vực phẫu thuật đối với các nhân vật chính, thì phần thứ hai cung cấp góc nhìn chi tiết về xuất thân cá nhân của từng nhân vật, tập trung vào hậu quả mà các quyết định của họ gây ra đối với sự nghiệp của họ. Trong suốt phần này, các mạch truyện mới đã được giới thiệu, bao gồm mối tình tay ba giữa Meredith Grey, Derek Shepherd và Addison Montgomery, phần chính của phần. Mạch truyện cũng được phát triển mạnh mẽ liên quan đến mối quan hệ của Izzie Stevens với bệnh nhân Denny Duquette, dẫn đến sự hoan nghênh của giới phê bình và phản ứng tích cực của người hâm mộ.